上海市農(nóng)藥研究所郭慶銘，上海市奉賢區(qū)齊賢鎮(zhèn)聽說今后35年內(nèi)要大面積拆遷了是不是真的

來源：整理時(shí)間：2023-03-04 21:30:56 編輯：上海生活手機(jī)版

1，上海市奉賢區(qū)齊賢鎮(zhèn)聽說今后35年內(nèi)要大面積拆遷了是不是真的

真的，年內(nèi)開始拆

嗯，明年上半年應(yīng)該要拆了吧！

是的南橋新城的建設(shè)最近在評(píng)估呢

上海市奉賢區(qū)齊賢鎮(zhèn)聽說今后35年內(nèi)要大面積拆遷了是不是真的

2，在2個(gè)月前我被朋友詐騙了3萬元保案后收到上海市公安局查詢案件的

你報(bào)過案就會(huì)有一張報(bào)案回執(zhí)單。上面有你案件編號(hào)。應(yīng)該是刑偵支隊(duì)把案件上傳了。所以手機(jī)有案件短信了。查詢一下進(jìn)度情況波

他要是打一槍換一個(gè)地方就很難破。現(xiàn)在都不會(huì)用自己的身份證開戶。！

在2個(gè)月前我被朋友詐騙了3萬元保案后收到上海市公安局查詢案件的

3，上海狗市場閔行的有麼就是買狗的地方

我在七寶那里買過狗那個(gè)店的老板不錯(cuò) 在聯(lián)明路上七莘路口店名忘記了反正就路口很好找的

吳涇樂嘉城市附近有買狗的，哪里的人蠻好的，狗糧，狗狗的衣服，狗鏈都有。

可以去佳良犬業(yè)看看，里面很多好狗。在閔行浦江鎮(zhèn)三魯公路1858號(hào)，我去過電話： 021-64110049

上海狗市場閔行的有麼就是買狗的地方

4，分析化學(xué)在創(chuàng)制新藥中的作用

目前，組合化學(xué)在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)表征上有一個(gè)新趨勢，那就是少分析或無分析。要做到這一點(diǎn)，就必須有可行的組合策略，最常用的有以下兩種： 2.4.1 混分法混分法是Furka等于1988年提出的，其過程如下：N個(gè)底物A分別與樹脂相連后，混合，等量分成M份，分別與M個(gè)單體B中的每一個(gè)進(jìn)行反應(yīng)，所得產(chǎn)物再混合，再把混合物分成P等份，分別與P個(gè)單體C中的每一個(gè)進(jìn)行反應(yīng)，如此逐步繼續(xù)，直到反應(yīng)結(jié)束。這樣最后得到的是一些混合物組，稱為子庫。所得的化合物的總數(shù)為N*M*P…，所得子庫采用逐位篩選序列方法篩選。用混分法合成化合物庫并尋找活性化合物的成功例子很多。比如FR-139317（1）是一個(gè)對Endothelins受體亞型有選擇性作用的拮抗劑，Terrett等為了尋找活性更高的新化合物，用32種氨基酸合成了31000個(gè)三聚胺，并找到了幾個(gè)活性很好的類似物，如化合物2。 2.4.2 索引組合庫法索引組合庫是Michael設(shè)計(jì)的，其原理如下：將庫抽象為一個(gè)N階矩陣，矩陣每一行或列的元素代表著組合合成的每一個(gè)砌塊，每一行或列的砌塊形成一個(gè)組。一個(gè)組中的一個(gè)砌塊與其它組中所有砌塊的混合物反應(yīng)得一混合物（子庫），進(jìn)行篩選得一活性值，按此方法，得出矩陣中所有點(diǎn)的值，然后用計(jì)算機(jī)找出不同行或列上最大值的交點(diǎn)，即活性最好的化合物，然后再單獨(dú)合成這個(gè)化合物，并測定其活性。圖2是索引組合庫合成、篩選及結(jié)構(gòu)識(shí)別示意圖。假設(shè)用10種A砌塊與20種B砌塊按索引庫方式反應(yīng)，共獲得A庫200個(gè)產(chǎn)物及B庫200個(gè)產(chǎn)物。按照上述方法，Smith等用40個(gè)酰氨與40個(gè)胺或醇反應(yīng)，找到了神經(jīng)激肽-3的受體3和基質(zhì)金屬蛋白弱配基4。Pirrung等用9種醇與6種異氰酸酯在溶液中反應(yīng)得到54種氨基甲酸酯的化合物庫，這些化合物用電鰻魚膽堿酯酶測試，發(fā)現(xiàn)了活性很高的乙酰膽堿酯酶抑制劑5。三、組合化學(xué)在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用組合化學(xué)作為一門新興技術(shù)，在醫(yī)藥研究方面顯現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢，但在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用才剛剛起步。目前，世界各大農(nóng)藥公司都建立了自己的組合化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，國內(nèi)南開元素所等已開展了這方面的研究，“組合化學(xué)在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用”也已列為國家“九五”攻關(guān)課題，由中科院上海有機(jī)所、湖南化工研究院、上海農(nóng)藥研究所和浙江化工研究院四家共同承擔(dān)。目前，組合化學(xué)應(yīng)用于新農(nóng)藥創(chuàng)制研究主要集中在兩個(gè)方面：尋找先導(dǎo)化合物和優(yōu)化先導(dǎo)化合物。未來發(fā)展方向組合化學(xué)在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用才剛剛起步，面臨著許多問題有待解決，作者認(rèn)為該領(lǐng)域未來的發(fā)展方向是：發(fā)展適合于新農(nóng)藥創(chuàng)制的合成技術(shù)，構(gòu)建具廣泛分子多樣性的化合物庫；發(fā)展高效的、標(biāo)準(zhǔn)化的微量篩選技術(shù)，提高生物活性檢測效率和水平，以適應(yīng)組合化學(xué)提供大量化合物的要求；發(fā)展庫化合物的純化和結(jié)構(gòu)表征技術(shù)，以保證設(shè)計(jì)的庫化合物成份的檢測，避免漏篩；與其他關(guān)鍵技術(shù)相結(jié)合，如組合化學(xué)與傳統(tǒng)單個(gè)分子化學(xué)的一體化，組合化學(xué)與計(jì)算機(jī)化學(xué)一體化，而后者將可能對新農(nóng)藥創(chuàng)制產(chǎn)生更大的影響。四、結(jié)語組合化學(xué)技術(shù)已成為藥物發(fā)現(xiàn)過程中普遍采用的基本研究方法，這也將促進(jìn)組合化學(xué)在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用。我們目前的任務(wù)是促進(jìn)人們對組合化學(xué)這一新興技術(shù)的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用，培養(yǎng)大批相關(guān)研究人才。國內(nèi)農(nóng)藥工作者在不放棄原有研究手段的前提下，應(yīng)盡可能采用組合化學(xué)方法，結(jié)合已有農(nóng)藥研究的成果，不斷豐富化合物庫，以加快我國新農(nóng)藥研究的步伐。目前，組合化學(xué)在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)表征上有一個(gè)新趨勢，那就是少分析或無分析。要做到這一點(diǎn)，就必須有可行的組合策略，最常用的有以下兩種： 2.4.1 混分法混分法是Furka等于1988年提出的，其過程如下：N個(gè)底物A分別與樹脂相連后，混合，等量分成M份，分別與M個(gè)單體B中的每一個(gè)進(jìn)行反應(yīng)，所得產(chǎn)物再混合，再把混合物分成P等份，分別與P個(gè)單體C中的每一個(gè)進(jìn)行反應(yīng)，如此逐步繼續(xù)，直到反應(yīng)結(jié)束。這樣最后得到的是一些混合物組，稱為子庫。所得的化合物的總數(shù)為N*M*P…，所得子庫采用逐位篩選序列方法篩選。用混分法合成化合物庫并尋找活性化合物的成功例子很多。比如FR-139317（1）是一個(gè)對Endothelins受體亞型有選擇性作用的拮抗劑，Terrett等為了尋找活性更高的新化合物，用32種氨基酸合成了31000個(gè)三聚胺，并找到了幾個(gè)活性很好的類似物，如化合物2。 2.4.2 索引組合庫法索引組合庫是Michael設(shè)計(jì)的，其原理如下：將庫抽象為一個(gè)N階矩陣，矩陣每一行或列的元素代表著組合合成的每一個(gè)砌塊，每一行或列的砌塊形成一個(gè)組。一個(gè)組中的一個(gè)砌塊與其它組中所有砌塊的混合物反應(yīng)得一混合物（子庫），進(jìn)行篩選得一活性值，按此方法，得出矩陣中所有點(diǎn)的值，然后用計(jì)算機(jī)找出不同行或列上最大值的交點(diǎn)，即活性最好的化合物，然后再單獨(dú)合成這個(gè)化合物，并測定其活性。圖2是索引組合庫合成、篩選及結(jié)構(gòu)識(shí)別示意圖。假設(shè)用10種A砌塊與20種B砌塊按索引庫方式反應(yīng)，共獲得A庫200個(gè)產(chǎn)物及B庫200個(gè)產(chǎn)物。按照上述方法，Smith等用40個(gè)酰氨與40個(gè)胺或醇反應(yīng)，找到了神經(jīng)激肽-3的受體3和基質(zhì)金屬蛋白弱配基4。Pirrung等用9種醇與6種異氰酸酯在溶液中反應(yīng)得到54種氨基甲酸酯的化合物庫，這些化合物用電鰻魚膽堿酯酶測試，發(fā)現(xiàn)了活性很高的乙酰膽堿酯酶抑制劑5。三、組合化學(xué)在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用組合化學(xué)作為一門新興技術(shù)，在醫(yī)藥研究方面顯現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢，但在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用才剛剛起步。目前，世界各大農(nóng)藥公司都建立了自己的組合化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，國內(nèi)南開元素所等已開展了這方面的研究，“組合化學(xué)在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用”也已列為國家“九五”攻關(guān)課題，由中科院上海有機(jī)所、湖南化工研究院、上海農(nóng)藥研究所和浙江化工研究院四家共同承擔(dān)。目前，組合化學(xué)應(yīng)用于新農(nóng)藥創(chuàng)制研究主要集中在兩個(gè)方面：尋找先導(dǎo)化合物和優(yōu)化先導(dǎo)化合物。未來發(fā)展方向組合化學(xué)在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用才剛剛起步，面臨著許多問題有待解決，作者認(rèn)為該領(lǐng)域未來的發(fā)展方向是：發(fā)展適合于新農(nóng)藥創(chuàng)制的合成技術(shù)，構(gòu)建具廣泛分子多樣性的化合物庫；發(fā)展高效的、標(biāo)準(zhǔn)化的微量篩選技術(shù)，提高生物活性檢測效率和水平，以適應(yīng)組合化學(xué)提供大量化合物的要求；發(fā)展庫化合物的純化和結(jié)構(gòu)表征技術(shù)，以保證設(shè)計(jì)的庫化合物成份的檢測，避免漏篩；與其他關(guān)鍵技術(shù)相結(jié)合，如組合化學(xué)與傳統(tǒng)單個(gè)分子化學(xué)的一體化，組合化學(xué)與計(jì)算機(jī)化學(xué)一體化，而后者將可能對新農(nóng)藥創(chuàng)制產(chǎn)生更大的影響。四、結(jié)語組合化學(xué)技術(shù)已成為藥物發(fā)現(xiàn)過程中普遍采用的基本研究方法，這也將促進(jìn)組合化學(xué)在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用。我們目前的任務(wù)是促進(jìn)人們對組合化學(xué)這一新興技術(shù)的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用，培養(yǎng)大批相關(guān)研究人才。國內(nèi)農(nóng)藥工作者在不放棄原有研究手段的前提下，應(yīng)盡可能采用組合化學(xué)方法，結(jié)合已有農(nóng)藥研究的成果，不斷豐富化合物庫，以加快我國新農(nóng)藥研究的步伐。

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